Il farmaco acido etacrinico come potente inibitore della proteasi del SARS-CoV-2

Una recente ricerca condotta dall’Università di Bari in collaborazione con l’Università Campus Bio-Medico di Roma su 2111 farmaci per capire la capacità inibitoria nei confronti di un enzima responsabile della replicazione virale del Covid-19
Su un articolo pubblicato sulla rivista scientifica Viruses sono riportati gli studi svolti dal team di ricerca dell’Università degli Studi di Bari in collaborazione con l’Università Campus Bio-Medico di Roma, formato da Luigi Leonardo Palese, Anna Maria Sardanelli, e Camilla Isgrò del Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Neuroscienze ed Organi di senso, hanno condotto all’identificazione di “drugs” attivi contro SARS-CoV-2 responsabile del COVID-19, per la loro capacità inibitoria alla replicazione virale utilizzando la strategia dell’approccio di riposizionamento (“drug repurposing”). Il gruppo di ricerca ha focalizzato la sua attenzione su un particolare enzima di SARS-CoV-2, ovvero la cosiddetta proteasi principale simile alla chimotripsina (Mpro) che rappresenta un importante target nella ricerca di inibitori come farmaci antivirali nel trattamento delle infezioni da covid-19. La sua struttura proteica, un omodimero, ha un’estremità del gruppo amminico N-terminale di un monomero che partecipa alla specificità di substrato della tasca idrofobica enzimatica e un estremità idrofila rappresentata dall’ossanione dell’altro monomero. Ogni monomero possiede un determinato dominio amminoacidico che costituiscono il sito catalitico di questo enzima che è capace di portare a 11 tagli proteici, su alcune proteine virali necessari alla maturazione funzionale di queste. La sua struttura e funzione proteica hanno stimolato molti scienziati che con il metodo di riposizionamento hanno esplorato nuove indicazioni terapeutiche per farmaci valutando l’inibizione. Mediante analisi in silico sono stati considerati 2111 farmaci per la loro capacità di inibire l’attività di questo enzima, dove i più promettenti sono stati analizzati sperimentalmente presso i laboratori dell’Università Campus Bio-Medico di Roma, avvalendosi della tecnica Swiss PDB Viewer per rendere visibili le molteplici conformazioni e i movimenti delle proteine considerando gli atomi coordinanti il SARS-Cov-2. Infatti, sono stati dei codici per rendere visibili e in modo immediato le caratteristiche chimico-fisiche delle proteine.
Nella prima fase di ricerca si sono considerati gli inibitori competitivi analizzando un gran numero di molecole (358) anche se le loro analisi hanno dato come risultato una bassa affinità di legame nei confronti della proteasi di SARS-CoV-2. A tal punto si sono testati gli inibitori irreversibili, abili a legare covalentamente il sito proteico del Covid, puntando l’attenzione su due farmaci, il boceprevir e l’acido etacrinico. Le analisi hanno portato ad identificare che il primo farmaco aveva una bassa affinità di legame di -7.0 Kcal/mol per cui non è stato ulteriormente analizzato e puntando solo ad identificare l’acido etacrinico come un promettente inibitore della proteasi di SARS-CoV-2. L’interazione della proteasi (Mpro) e l’acido etacrinico ( 2-[2,3-dicloro-4-(2-metilenebutanil)fenossi]acido acetico), è molto interessante producendo un legame a idrogeno tra il gruppo carbossilico dell’acido etacrinico e il gruppo aromatico del gruppo idrossilico dell’amminoacido Tirosina Tyr 54 come si può osservare dall’immagine.
L’acido etacrinico è un potente diuretico approvato per uso clinico nel trattamento dell’ipertensione e degli edemi da insufficienza cardiaca, epatica e renale. Ciò rappresenta il punto di partenza per lo sviluppo di un efficace strategia terapeutica nel trattamento del Covid-19. Adesso il passo successivo degli scienziati sarà quello di valutare clinicamente la sua efficacia e sicurezza.

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